KIMIA MEDISINAL-ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

Histamin adalah mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi. Penderita yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi dikarenakan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh seperti histaminases dan aminooksidase lebih rendah dari normal.

Antihistamin (antagonis histamin) merupakam suatu zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja histamin.

Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi, yang disebabkan oleh tanggapan berlebihan oleh tubuh terhadap alergen (penyebab alergi), seperti serbuk sari tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di tubuh.

MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN

1.     Antagonis Reseptor Antihistamin (AH1) non sedatif

Antihistamin H1, mengurangi gejala alergi karena musim dan cuaca. Bekerja dengan cara competitif inhibitor terhadap histamine pada reseptor jaringan, sehingga mencegah histamine berikatan serta mengaktivasi reseptornya. Dengan menghambat kerja dari histamine, terjadi berbagai pengaruh yang ditimbulkan antihistamin, yaitu menghambat peningkatan permeabilitas kapiler dan edema yang disebabkan oleh histamin serta menghambat vasokontriksi. Obat ini lebih efektif jika diberikan sebelum pelepasan histamin. Kinetika pada pemberian obat antihistamin H1, diabsorbsi dengan cepat dan baik, kebanyakan senyawa dimetabolisme dalam hati dan dieliminasi terutama dalam bentuk termetabolismenya.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Ar                = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’                    = gugus aril kedua

R dan R’              = gugus alkil

X                     = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar

                       = N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih

            toksik

         = CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang

            toksik.

1.     Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas. 

2.    Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. 

3.    Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif. 

4.    Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A 

5.    Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1 

6.    Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam lima kelompok yakni

1. turunan eter aminoalkil

2. turunan etilendiamin

3. turunan alkilamin

4. turunan piperazin

5. turunan fenotiazin

Ø  Turunan Eter Aminoalkil

Rumus : Ar (Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Contoh: karbioksamin maleat, difenhidramin sitrat dan hidroklorida,

   doksilamin suksinat, embramin hidroklorida, mefenhidramin

   metilsulfat, trimetobenzamin sitrat, dimenhidrinat, klemastin

   fumarat

Hubungan struktur dan aktifitas:

a)    Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH₃ pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

b)   Pemasukan gugus CH₃ pada posisi p-cincin aromatik juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

c)    Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Ø  Turunan Etilendiamin

Rumus umum : Ar (Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Contoh: mepiramin maleat, pirilamin maleat, tripenelamin sitrat dan

             hidroklorida, antazolin fosfat

N (X)                     : Atom penghubung

Rantai 2 atom C      : Penghubung gugus diaril inti dengan gugus amino

tersier.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin, dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatic sangat kurang basis.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilendiamin

a)    Tripelnamain HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

b)   Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

c)    Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

Derivat Etilendiamin: obat golongan ini umumnya memiliki data sedative yang lebih ringan.

1)    Antazolin : fenazolin, antistin, daya antihistaminiknya kurang kuat, tetapi tidak merangsang selaput lendir. Maka layak digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi pada mata dan hidung.

2)   Mepirin : derivate metoksi dari tripelenamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feniramin dan fenilpropanolamin.

3)   Klemizol : derivate klor yang kini hanya digunakan dalam preparat kombinasi anti-selesma, salep, dan suppositoria obat wasir.

Ø  Turunan Alkilamin

Rumus umum : Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Contoh:  bromfeniramin maleat, klorfeniramin maleat dan tanat,

             deksbromfeniramin maleat, deksklorfeniramin maleat,

             dimentinden maleat, tripolidin hidroklorida, feniramin    

             maleat/pirilamin maleat

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin:

a)    Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

b)   CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

c)    Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

d)   Pemasukan gugus klor/brom pada posisi para cincin aromatik feniramin maleat akan meningkatkan aktivitan antihistamin  

e)    Isomer dekstro klorfeniramin maleat mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding campuran rasematnya

Ø  Turunan Piperizin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin:

a)    Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

b)   Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

c)    Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

Ø  Turunan Fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenotiazin:

a)    Pemasukan gugus halogen atau C pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping akan meningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin

b)   Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

c)     Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

d)   Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

e)     Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)

Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin terhadap sekresi cairan lambung, perangsangan jantung serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba. Beberapa jaringan seperti otot polos, pembuluh darah mempuntai kedua reseptor yaitu H1 dan H2.

-Struktur 

Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan histamin. Simetidin mengandung komponen imidazole, dan ranitidin mengandung komponen aminomethylfuran moiety.

3. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

 4. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

PENGGUNAAN UMUM ANTIHISTAMIN

            Menghilangkan gejala yang behubungan dengan alergi, termasuk rinithis, urtikaria dan angiodema, dan sebagai terapi adjuvant pada reaksi anafilaksis. Beberapa antihistamin digunakan untuk mengobati mabuk perjalanan (dimenhidrinat dan meklizin), insomnia (difenhidramin), reaksi serupa parkinson (difenhidramin), dan kondisi nonalergi lainnya.

Lazimnya dengan “antihistaminika” selalu dimaksud H-1 blockers. Selain bersifat antihistamin, obat-obat ini juga memiliki berbagai khasiat lain, yakni daya antikolinergis, antiemetis dan daya menekan SSP (sedative), dan dapat menyebabkan konstipasi, mata kering, dan penglihatan kabur, sedangkan beberapa di antaranya memiliki efek antiserotonin dan local anestesi (lemah).

 Berdasarkan efek ini, antihistaminika digunakan secara sistemis ( oral,injeksi) untuk mengobati simtomatis bermacam-macam gangguan alergi yang disebabkan oleh pembebasan histamine.

MEKANISME KERJA

Antihistamin bekerja dengan cara menutup reseptor syaraf yang menimbulkan rasa gatal, iritasi saluran pernafasan, bersin, dan produksi lendir (alias ingus). Antihistamin ini ada 3 jenis, yaitu Diphenhydramine, Brompheniramine, dan Chlorpheniramine. Yang paling sering ditemukan di obat bebas di Indonesia adalah golongan klorfeniramin (biasanya dalam bentuk klorfeniramin maleat). Antihistamin menghambat efek histamin pada reseptor H1. Tidak menghambat pelepasan histamin, produksi antibodi, atau reaksi antigen antibodi. Kebanyakan antihistamin memiliki sifat antikolinergik dan dapat menyebabkan kostipasi, mata kering, dan penglihatan kabur. Selain itu, banyak antihistamin yang banyak sedasi. Beberapa fenotiazin mempunyai sifat antihistamin yang kuat (hidroksizin dan prometazin).

1. Antihistamin H1

Meniadakan secara kompetitif kerja histamin pada reseptor H1. Selain memiliki kefek antihistamin, hampir semua AH1 memiliki efek spasmolitik dan anastetik lokal

 2. Antihistamin H2

Bekerja tidak pada reseptor histamin, tapi menghambat dekarboksilase histidin sehinnga memperkecil pembentukan histamin jika pemberian senyawa ini dilakukan sebelum pelepasan histamin. Tapi jika sudah terjadi pelepasa histamin, indikasinya sama denfan AH 1.

EFEK SAMPING

            Pada dosis terapi, semua AH1 menimbulkan efek samping walaupun jarang bersifat serius dan kadang-kadang hilang bila pengobatan diteruskan. Efek samping yang paling sering ialah sedasi, yang justru menguntungkan bagi pasien yang dirawat di RS atau pasien yang perlu banyak tidur.

Tetapi efek ini mengganggu bagi pasien yang memerlukan kewaspadaan tinggi sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya kecelakaan. Pengurangan dosis atau penggunaan AH1 jenis lain mungkin dapat mengurangi efek sedasi ini. Astemizol, terfenadin, loratadin tidak atau kurang menimbulkan sedasi.

Efek samping yang berhubungan dengan efek sentral AH1 ialah vertigo, tinitus, lelah, penat, inkoordinasi, penglihatan kabur, diplopia, euphoria, gelisah, insomnia dan tremor. Efek samping yang termasuk sering juga ditemukan ialah nafsu makan berkurang, mual, muntah, keluhan pada epigastrium, konstipasi atau diare, efek samping ini akan berkurang bila AH1 diberikan sewaktu makan. 

Efek samping lain yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. Insidens efek samping karena efek antikolinergik tersebut kurang pada pasien yang mendapat antihistamin nonsedatif.
AH1 bisa menimbulkan alergi pada pemberian oral, tetapi lebih sering terjadi akibat penggunaan lokal berupa dermatitis alergik. Demam dan foto sensitivitas juga pernah dilaporkan terjadi. Selain itu pemberian terfenadin dengan dosis yang dianjurkan pada pasien yang mendapat ketokonazol, troleandomisin, eritromisin atau lain makrolid dapat memperpanjang interval QT dan mencetuskan terjadinya aritmia ventrikel.

Hal ini juga dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang berat dan pasien-pasien yang peka terhadap terjadinya perpanjangan interval QT (seperti pasien hipokalemia). Kemungkinan adanya hubungan kausal antara penggunaan antihistamin non sedative dengan terjadinya aritmia yang berat perlu dibuktikan lebih lanjut.

Referensi:

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Tjay T. H dan Rahardja K. 2002. Obat-obat Penting.  Jakarta: PT Elex Media Komputindo.

PERTANYAAN :
1. Bagaimana obat antihistamin bekerja mengobati reaksi alergi ?
2. Bagaimana interaksi obat antihistamin ?
3. bagamana mekanisme kerja spesifik fenotiazin ?
4. bagaimana interaksi obat antihistamin jika dikombinasikan dg obat lain ?
5. apa pengaruh yang timbul jika antihistamin digunakan dalam jangka panjang ?