ANALGETIK-FARMASI

ANALG€TIK

Analgetik akrab di kenal dengan  obat penghilang rasa sakit dan nyeri. Dimana nyeri dapat digambarkan sebagai perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman, berkaitan dengan (ancaman) kerusakan jaringan. keadaan psikis yang sangat mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit kepala, batas nyeri untuk suhu adalah konstan, yakni pada 44-45 ºC. Ambang nyeri didefinisikan sebagai tingkat (level) di mana nyeri dirasakan untuk pertama kalinya. Dengan kata lain, intensitas rangsangan yang terendah saat orang merasakan nyeri. Untuk setiap orang ambang nyerinya adalah konstan.

PENYEBAB NYERI  (SAKIT)

Rangsangan yang menimbulkan rasa nyeri yaitu kerusakan pada jaringan atau gangguan metabolism jaringan. Hal ini mengakibatkan perubahan pada konsentrasi penurunan harga PH jaringan, peninggian konsentrasi ion kalium e2stra sel maupun pembesaran senyawa mediator. Sebagai akibatnya, reseptor nyeri yang terdapat dikulit, didalam jaringan yang terdapat dalam kerangka otot, jaringan ikat, dan selaput tulang dapat terangsang. Dari reseptor , nyeri dikonduksi sebagai impuls listrik yang bersusulan (potensial aksi) melalui urat saraf sensorik (urat saraf nyeri) ke sumsum tulang belakang dan akhirnya melalui otak tengah (thalamus) ke sinusoid pusat posterior dari otak besar, dimana terjadi kesadaran akan nyeri.

MEKANISME NYERI

Mekanisme nyeri merupakan suatu mekanisme perlindungan tubuh untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentangadanya gangguan di tubuh.

Mekanisme nyeri yaitu rangsangan diterima oleh reseptor nyeri, diubah dalam bentuk impuls yang di hantarkan ke pusat nyeri di korteks otak. Setelah di proses dipusat nyeri,impuls di kembalikan ke perifer dalam bentuk persepsi nyeri.Rangsangan yang diterima oleh reseptor nyeri dapat berasal dari berbagai faktor dan dikelompokkan menjadibeberapa bagian, yaitu:

1.     Rangsangan Mekanik :  Nyeri yang di sebabkan karena pengaruh mekanik seperti tekanan, tusukan jarum,irisan pisau dan lain-lain.

2.    Rangsangan Termal : Nyeri yang disebabkan karena pengaruh suhu, Rata-rata manusia akan merasakannyeri jika menerima panas diatas 45 C, dimana mulai pada suhu tersebut jaringan akan mengalami kerusakan

3.    Rangsangan Kimia : Jaringan yang mengalami kerusakan akan membebaskan zat yang di sebut mediator yang dapat berikatan dengan reseptor nyeri antaralain: bradikinin, serotonin, histamin, asetilkolin danprostaglandin. Bradikinin merupakan zat yang paling berperan dalam menimbulkan nyeri karena kerusakan jaringan. Zat kimia lain yang berperan dalam menimbulkan nyeri adalah asam, enzim proteolitik, Zat P dan ionK+ (ion K positif ).

PROSES TERJADINYA NYERI

Reseptor nyeri dalam tubuh adalah ujung-ujung saraf telanjang yang ditemukan hampir pada setiap jaringantubuh. Impuls nyeri dihantarkan ke Sistem Saraf Pusat (SSP) melalui dua sistem Serabut. Sistem pertama terdiridari serabut Aδ bermielin halus bergaris tengah 2-5 µm, dengan kecepatan hantaran 6-30 m/detik. Sistem keduaterdiri dari serabut C tak bermielin dengan diameter 0.4-1.2 µm, dengan kecepatan hantaran 0,5-2 m/detik.Serabut Aδ berperan dalam menghantarkan "Nyeri cepat" dan menghasilkan persepsi nyeri yang jelas, tajamdan terlokalisasi, sedangkan serabut C menghantarkan "nyeri Lambat" dan menghasilkan persepsi samar-samar, rasa pegal dan perasaan tidak enak.Pusat nyeri terletak di talamus, kedua jenis serabut nyeri berakhir pada neuron traktus spinotalamus lateral danimpuls nyeri berjalan ke atas melalui traktus ini ke nukleus posteromidal ventral dan posterolateral dari talamus.Dari sini impuls diteruskan ke gyrus post sentral dari korteks otak.

PENGGOLONGAN ANALGETIK

          Berdasarkan efek farmakologis, obat analgetik dibedakan menjadi 2 golongan, yaitu sebagai berikut :

    I.        ANALGETIK OPIOID (narkotik)

Analgetik opioid merupakan kelompok obat yang memiliki sifat-sifat seperti opium atau morfin. Golongan obat ini digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri seperti pada fractura dan kanker. Tetapi semua analgetik opioid menimbulkan adiksi/ketergantungan.

v   Mekanisme kerja Analgetik Opioid

            Mekanisme kerja utamanya ialah dalam menghambat enzim sikloogsigenase dalam pembentukan prostaglandin yang dikaitkan dengan kerja analgetiknya dan efek sampingnya. Kebanyakan analgetik OAINS diduga bekerja diperifer . Efek  analgetiknya telah kelihatan dalam waktu satu jam setelah pemberian per-oral. Sementara efek antiinflamasi OAINS telah tampak dalam waktu satu-dua minggu pemberian, sedangkan efek maksimalnya timbul berpariasi dari 1-4 minggu. Setelah pemberiannya peroral, kadar puncaknya NSAID didalam darah dicapai dalam waktu 1-3 jam setelah pemberian, penyerapannya umumnya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan. Volume distribusinya relatif kecil (< 0.2 L/kg) dan mempunyai ikatan dengan protein plasma yang tinggi biasanya (>95%). Waktu paruh eliminasinya untuk golongan derivat arylalkanot sekitar 2-5 jam, sementara waktu paruh indometasin sangat berpariasi diantara individu yang menggunakannya, sedangkan piroksikam mempunyai waktu paruh paling panjang (45 jam). 

Penggolongan analgetik narkotik :

1.    Alkaloid alam: morfin dan kodein

2.   Derivat semi sintes: heroin

3.   Derivate sintetik: metadon, fentanil

4.   Antagonis morfin: nalorfin , nalokson, pentazocin

            Analgetika narkotik dapat menekan fungsi SSP secara selektif. Mekanisme kerja analgesik dengan pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Struktur  yang memiliki peran penting dalam analgesik (dalam  morfin) :

§   Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der wall.

§   Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.

§   Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin.

v  Contoh obat analgetik opioid

‒        Heroin

‒        Morfin

‒        Kodein

 II.        OBAT ANALGETIK PERIFER (NON-NARKOTIK)

Obat Analgesik Non-Narkotik dalam Ilmu Farmakologi juga sering dikenal dengan istilah Analgetik/Analgetika/Analgesik Perifer. Analgetika perifer (non-narkotik), yang terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Penggunaan Obat Analgetik Non-Narkotik atau Obat Analgesik Perifer ini cenderung mampu menghilangkan atau meringankan rasa sakit tanpa berpengaruh pada sistem susunan saraf pusat atau bahkan hingga efek menurunkan tingkat kesadaran. Obat Analgetik Non-Narkotik / Obat Analgesik Perifer ini juga tidak mengakibatkan efek ketagihan pada pengguna (berbeda halnya dengan penggunaan Obat Analgetika jenis Analgetik Narkotik).

Efek samping obat-pbat analgetik perifer : kerusakan lambung, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal, kerusakan kulit.

v  Mekanisme kerja Analgetik Perifer

 Obat-obatan dalam kelompok ini memiliki target aksi pada enzim, yaitu enzim siklooksigenase (COX). COX berperan dalam sintesis mediator nyeri, salah satunya adalah prostaglandin. Mekanisme umum dari analgetik jenis ini adalah mengeblok pembentukan prostaglandin dengan jalan menginhibisi enzim COX pada daerah yang terluka dengan demikian mengurangi pembentukan mediator nyeri . Mekanismenya tidak berbeda dengan NSAID dan COX-2 inhibitors. Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit. Efek samping biasanya disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar.

v  Contoh obat analgetik perifer

‒        Acetaminophen

‒        Aspirin

‒        Diclofenac

‒        Ibuprofen

·         Berdasarkan struktur kimia, analgetik non narkotik dibagi 7 kelompok antara lain :

a)    Turunan Asam Salisilat

Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik. Obat ini bisa digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Penggunaan asam salisilat tidak pernah dilakukan secara per oral karena terlalu toksik. Efek samping nya adalah iritasi lambung karena gugus karboksilat bersifat asam. Senyawa-senyawa turunan asam salisilat seperti aspirin, salisilamid, diflunisal lebih banyak digunakan.

Hubungan struktur dan aktivitas pada turunan asam salisilat

Ø  Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dengan gugus hidroksil harus berdekatan.

Ø  Turunan halogen seperti 5-klorsalisilat dapat menambah aktivitas namun memiliki toksisitas yang lebih besar.

Ø  Pemasukan gugus amino pada posisi 4 akan menyebabkan hilangnya aktivitas.

Ø  Pemasukan gugus metil pada posisi 3 akan menyebabkan metabolisme gugus asetil menjadi lebih lambat.

Ø  Penambahan gugus aril pada posisi 5 akan meningkatkan aktivitas.

Ø   Adanya gugus difluorofenil pada posisi para dengan karboksilat (misal diflunisal) akan menambah aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping (iritasi saluran cerna).

Ø  Iritasi lambung pada aspirin ditujukan pada gugus karboksilat sehingga esterifikasi gugus akan mengurangi efek iritasi.

b)   Turunan Anilin & para Aminofenol

Turunan anilin dan p-aminofenol memiliki aktivitas sebagai analgesik antipiretik namun tidak memiliki aktivitas sebagai antiradang dan antirematik. Efek samping yang sering terjadi adalah methaemoglobin dan hepatotoksik. Contoh : asetaminofen, asetanilid, dan fenasetin.

Hubungan struktur aktivitas pada turunan anilin dan p-aminofenol

Ø  Anilin memiliki aktivitas antipiretik yang tinggi namun efek sampingnya juga besar karena menyebabkan methaemoglobin (Hb dalam bentuk ferri, tidak dapat berfungsi membawa oksigen).

Ø  Substitusi pada gugus amino mengurangi kebasaan sehingga mengurangi aktivitas dan efek sampingnya.

Ø  Turunan aromatik pada asetanilid dan benzanilid sukar larut dalam air, tidak dapat membawa cairan tubuh ke reseptor sehingga mengurangi aktivitasnya. Salisilanilid meskipun tidak memiliki efek antipiretik namun dapat digunakan sebagai antijamur.

Ø  Para-aminofenol merupakan produk metabolit dari anilin dan memiliki toksisitas lebih rendah namun masih terlalu toksik untuk digunakan sebagai obat sehingga perlu modifikasi strukturnya.

Ø  Asetilasi pada gugus amino pada p-aminofenol dapat mengurangi efek samping.

Ø  Esterifikasi pada gugus hidroksi dengan metil (anisidin), etil (fenetidin) meningkatkan efek analgesik namun karena masih mengandung amina bebas, dapat menyebakan methaemoglobin.

Ø  Pemasukan gugus polar, gugus karboksilat ke dalam inti benzen, akan menghilangkan aktivitas.

Ø  Etil eter dari asetominophen (fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi namun penggunaan jagka panjang dapat mengakibatkan methaemoglobin, kerusakan ginjal, dan karsinogenik.

Ø  Ester salisilat pada asetaminofen (fenetsal) mengurangi efek toksis dan emnambah aktivitas analgesik.

c)    Turunan 5-Pirazolon & Pirazolidindion

Mengurangi rasa skt nyeri kepala, nyeri spasma usus, ginjal, sal empedu&urin, neuralgia, migrain,dismenerhu, nyeri gigi, nyeri rematik. Efek samping : agranulositosis pada bbrp kasus dpt berakibat fatal.

Hubungan struktur aktivitas turunan pirazolidindion

Ø  Substitusi atom H pada C4 dengan gugus metil menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.

Ø  Penggantian 1 atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propol tidak memengaruhi aktivitas antiradang.

Ø  Penggantian inti benzen dengan siklopentan atau sikloheksan akan menghilangkan aktivitas.

Ø  Penigkatan keasaman akan mengurangi efek antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

d)   Turunan Asam N-Arilantranilat

Turunan asam N-antranilat merupakan analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan ini memiliki antiradang pada pengobatan rematik, mengurangi rasa nyeri pada nyeri ringan dan moderat. Efek samping iritasi saluran cerna, diare, mual, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis, dan trombositopenia. Contoh : Asam mefenamat, asam flufenamat, asam meklofenamat

Hubungan struktur aktivitas turunan asam antranilat

Ø  Aktivitas lebih tinggi jika pada inti benzen yang memunyai atom N dengan posisi 2,3, dan 6.

Ø  Senyawa yang aktif adalah turunan senyawa 2,3 disubstitusi.

Ø  Memilikiaktivitas lebih tinggi jika gugus pada N-aril di luar koplanaritas asam antranilat.

Ø   Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan reseptor hipotetik antiradang.

Ø  Adanya substitusi pada o-metil pada asam mefenamat dan o-klor pada asam meklofenamat meningkatkan aktivitas analgesik.

Ø  Penggantian atom N pada asam mefenamat dengan senyawa isosterik seperti O,S, CH2 menrurunkan aktivitas.

e)    Turunan Asam Arilasetat & Heteroarilasetat

Turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat memiliki aktivitas cukup tinggi namun efek samping pada saluran cerna cukup besar. Contoh : diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, namoksirat, dan fenbufen

Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat

Ø  Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asma hidroksamat, sulfonamida, tetrasol yang terpisah oleh 1 atom C dari inti aromatik datar.

Ø  Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang. Contoh : ibufenak tidak mempunyai gugus α-metil dan bersifat hepatotoksik. Makin panjang rantai C, aktivitas semakin rendah.

Ø   Adanya α-substitusi senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih aktif dibanding yanglain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. Contoh : S(+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-). Sedangkan isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.

Ø   Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetat.

Ø  Turunan ester dan amida juga memunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.

f)     Turunan Oksikam

Turunan ini umumnya bersifat asam, mempunyai efek antiradang, analgesik, antipiretik, efektif untuk pengobatan simtomatik rematik atritis, osteoartritis, dan antipirai.

Contoh : piroksisam, tenoksisam, isoksisam.

Ø  Piroksisam
Piroksisam memilikiefek analgesik, antirematik, antiradang setara dengan indometasin dengan masa kerja yang cukup panjang. Piroksisam memiliki efek samping iritasi saluran cerna yang cukup besar. Piroksisam terserap dengan baik pada saluran cerna, 99% obat terikat pada protein plasma. Kadar tertinggi plasma pada 3-5 jam setelah pemberian oral dengan waktu paro plasma 30-60 jam.

Ø  Tenoksisam
Tenoksisam mempunyai aktivitas antiradang , analgesik-antipiretik dan juga menghambat agregasi platelet. Tenoksisam terutama digunakan untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan dan kelainan degeneratif pada sistem otot rangka. Efek iritasi saluran cerna cukup besar dengan waktu paro 72 jam.

EFEK SAMPING OBAT ANALGETIK

1.     Gangguan Saluran Cerna

Selain menimbulkan demam dan nyeri, ternyata prostaglandin berperan melindungi saluran cerna. Senyawa ini dapat menghambat pengeluaran asam lambung dan mengeluarkan cairan (mukus) sehingga mengakibatkan dinding saluran cerna rentan terluka, karena sifat asam lambung yang bisa merusak.

2.    Gangguan Hati (hepar)

Obat yang dapat menimbulkan gangguan hepar adalah parasetamol. Untuk penderita gangguan hati disarankan mengganti dengan obat lain

3.     Gangguan Ginjal

Hambatan pembentukan prostaglandin juga bisa berdampak pada ginjal. Karena prostaglandin berperan homestasis di ginjal. Jika pembentukan terganggu, terjadi gangguan homeostasis.

4.    Reaksi Alergi

Penggunaan obat aspirin dapat menimbulkan raksi alergi. Reaksi dapat berupa rinitis vasomotor, asma bronkial hingga mengakibatkan syok.

Referensi :

Gunawan.G.S. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.

Tjay., dan Rahardja. 2002. Obat-Obat Penting Edisi V. Jakarta : PT. Alex

Media.

PERTANYAAN !

1. Bagaimana cara mengatasi ketergantungan akibat mengkonsumsi obat

    analgetik narkotik agar tidak di konsumsi secara terus menerus ?

2. jelaskan reseptor apa saja  yang terlibat dalam proses terjadinya nyeri?

3. Bagaimanakah cara menentukan farmakofor pada setiap obat analgetik ?

4. Bagaimakah cara pemilihan obat analgetik untuk setiap pasien yang memiliki

    penyakit dan riwayat penyakit yang berbeda ? jelaskan !

5. Apakah analgetik narkotik dapat dikonsumsi dalam jangka panjang? Jelaskan

   Bagaimana efek sampingnya?

6.Mengapa pada wanita yang sedang mengalami haid tidak boleh mengkunsumsi

    obat analgetik ?

7. Obat analgetik apa yang baik dikonsumsi oleh ibu hamil ? apa pengaruhnya pada

    janin?

8. Apakah obat analgetik narkotik dan non narkotik dapat di kombinasi ? jika iya,

    bagaimana interaksi obatnya ?

9. Mengapa pasien yang memiliki riwayat penyakit gangguan pada hati tidak di

    anjurkan untuk mengkonsumsi obat paracetamol ? sedangkan paracetamol

    merupakan obat analgetik yang banyak digunakan !

10. Apakah efek samping yang paling sering terjadi akibat mengkunsumsi obat

     analgetik?